Paris, octobre 1923. Au petit matin, dans le quartier Saint-Lazare, on découvre une main humaine dans une poubelle. Le même jour, alors qu’elle vient de rendre visite à sa sœur en banlieue, Adèle Blanc-Sec échappe de peu à une tentative d’assassinat. Un peu plus tard, une limousine se présente devant l’inquiétante usine du docteur Cube, pour une bien mystérieuse visite. C’est sur ces entrefaites que l’on retrouve plusieurs vieilles connaissances : Lucien Brindavoine, enrhumé jusqu’aux yeux, son comparse Charles Chalazion grimé en clochard et Léon Dandelet, dit « le dentiste », animé des plus mauvaises intentions… Quel est donc le lien entre tous ces personnages et événements ?